Mejor Conocimiento de las Causas Exactas del Síndrome de Down

14 de Mayo de 2010. La opinión sobre el origen del síndrome de Down que durante años ha prevalecido entre los científicos es que dado que las personas que lo padecen poseen un cromosoma adicional, la enfermedad probablemente sea resultado de la presencia de demasiados genes o proteínas contenidas en esa dotación adicional. Pero un estudio reciente revela que precisamente lo opuesto podría ser lo correcto: Una deficiencia de cierta proteína en el cerebro de los pacientes con síndrome de Down podría contribuir al desajuste cognitivo y a los defectos congénitos que caracterizan al síndrome.


Terry Elton, de la Universidad Estatal de Ohio, y su equipo, han demostrado en una serie de experimentos que en los cerebros de humanos y ratones con síndrome de Down hay niveles de esta proteína que son más bajos que los presentes en humanos y ratones sin la dolencia.
Los investigadores también han demostrado que manipulando manualmente fragmentos de ARN que regulan la proteína, es posible incrementar los niveles de ésta tanto en líneas de células humanas como en cerebros de ratón. De hecho, un fármaco experimental que actúa sobre esos fragmentos de ARN indujo en ratones que los niveles de esta proteína volvieran a sus valores normales.

Cuando se expresa en exceso este fragmento de ARN, significando esto que en la célula hay más cantidad del mismo de la que realmente se necesita, los niveles de la proteína se desploman, o no es suficientemente expresada. Un total de al menos cinco de estos fragmentos de ARN están expresados en exceso, de manera natural, en personas con síndrome de Down, porque los segmentos están alojados en el cromosoma 21, el cromosoma cuyas repeticiones conducen al síndrome.

Conviene aclarar que aunque el equipo de investigación es capaz de solventar la anomalía proteínica, al menos en ratones, no lo es de solventar la patología que ya se haya generado. De todas formas, esta línea de investigación abre nuevos objetivos terapéuticos potenciales.

En Estados Unidos se estima que aproximadamente 13 de cada 10.000 niños nacidos allí lo hacen con síndrome de Down, cada año. La enfermedad se caracteriza básicamente por una serie de discapacidades intelectuales de grado leve a moderado, una posible demora en el desarrollo del lenguaje, y dificultades con la coordinación física.

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Una forma de combatir el síndrome de Down

• La terapia con un fármaco mejora el aprendizaje asociado a esta alteración genética
• Aunque sólo se ha hecho con roedores, los autores creen que puede ser útil en humanos

En mayor o menor grado, las personas con síndrome de Down tienen dificultades con la memoria y el aprendizaje. Por primera vez, un estudio revela las bases neurológicas de esta discapacidad y propone una estrategia para tratarla, que en el laboratorio resultó exitosa con ratones.

Se trata de una terapia "con el potencial de provocar en un futuro cambios dramáticos en la vida de aquellos con este síndrome", explica el autor de un comentario acerca de esta investigación, ambos publicados en la revista 'Science Translational Medicine'. Mejoras similares a las logradas por "el acceso temprano a la educación y el desarrollo de programas de atención temprana", añade.

El síndrome de Down, que afecta a una de cada 700 concepciones, es una alteración genética conocida como trisomía del 21 o, lo que es lo mismo, la existencia de tres copias del cromosoma 21 en lugar de dos, que es lo normal. Este exceso de genes provoca diversas alteraciones en la persona, desde una morfología particular hasta patologías asociadas (cardiovasculares, auditivas, visuales...).

En el plano cognitivo, los niños que nacen con este defecto cromosómico no presentan diferencia alguna frente a otros. Sin embargo, con el paso del tiempo, pueden manifestar dificultades. Pero, "la cognición no falla en todos los aspectos, sino en unos dependientes de una estructura concreta", ha explicado Ahmad Salehi, autor principal del estudio que, cuando éste se llevó a cabo, trabajaba en la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford.

Los problemas que presentan las personas con síndrome de Down se centran en el proceso de memorización y, por tanto, de aprendizaje, relacionados con la información espacial y contextual. Estas habilidades están mediadas por el hipocampo, una estructura del encéfalo situada en el lóbulo temporal.

Un lazo azul defectuoso

La adición de un cromosoma 16 extra al genoma de los roedores tiene como consecuencia la aparición de alteraciones muy similares a las observadas en los seres humanos con síndrome de Down, incluido el déficit cognitivo. Al observar el cerebro de estos roedores, prestando especial atención al hipocampo y a las estructuras que le envían información, los investigadores se centraron en una en concreto: el Locus coeruleus (lazo azul, en latín).

Esta región se comunica con el hipocampo para transmitirle información contextual y lo hace a través de la norepinefrina, un neurotransmisor o sustancia que secretan las neuronas para 'hablar' entre ellas. Al ser precisamente la memoria especial y contextual la que más obstáculos encuentra en los individuos con tres cromosomas 21, el equipo de Salehi se preguntó si sería el Locus coeruleus (LC) responsable de esta discapacidad.

Los indicios así lo sugerían. Las terminaciones de las células nerviosas del lazo azul estaban visiblemente alteradas en los ratones trisómicos. Cuanto más mayores se hacían estos, más evidente era ese daño, más se extendía hacia los cuerpos neuronales y menores las concentraciones de norepinefrina, dificultando así la comunicación con el hipocampo.

Sin embargo, éste no presentaba alteraciones aparentes. Más aún, el número de receptores a los que se une el citado neurotransmisor había aumentado en un intento por mantener el flujo informativo con el LC. ¿Mantendría el hipocampo su capacidad para procesar información y, por tanto, seguiría siendo útil para la memoria y el aprendizaje?

Un fármaco para recuperar el aprendizaje

"Descubrimos que, a pesar de la avanzada degeneración del LC, podríamos revertir el fallo en el aprendizaje contextual en estos ratones". William Mobley, jefe del Departamento de Neurociencias de la Universidad de California en San Diego (EEUU), explica así el hallazgo principal realizado por él y sus colegas.

Utilizando una sustancia análoga a la norepinefrina (L-DOPS), las conexiones entre Locus coeruleus e hipocampo parecían volver a la normalidad en cuestión de horas, a tenor de la mejoría de los roedores en las pruebas de aprendizaje a las que los sometieron. Suspendido el tratamiento, volvían a su estado basal. Todo esto "sugiere que mejorar la neurotransmisión de la norepinefrina podría ser útil para tratar la discapacidad cognitiva asociada el síndrome de Down", señala el artículo.

Una cuestión clave, además de realizar más ensayos con este tipo de fármacos, será "determinar el grupo de edad al que dirigir [la terapia]", subraya el trabajo. Dado que el deterioro neurológico de estas personas es progresivo, y apoyándose en los resultados observados en los ratones, los autores apuestas por los adultos jóvenes, "en los que la patología está presente pero no avanzada".